Al estallar la Guerra de Independencia, en septiembre de 1810, Rayón mostró prontamente su simpatía con la causa motivando a sus vecinos a sublevarse. Su primer contacto con los insurgentes lo tuvo a través de las acciones de Antonio Fernandez, quien, precediendo a Hidalgo en su marcha a México. Sin embargo, Rayón logró escapar y se unió a las fuerzas de Miguel Hidalgo y Costilla en Maravatío, donde fue nombrado secretario de Hidalgo. Se volvió a reunir con Hidalgo en Valladolid, después de la derrota sufrida por éste en Aculco. Una vez tomada Guadalajara, capital de Nueva Galicia.
Junto a Miguel Hidalgo, Ignacio Allende, José Mariano Abasolo, José Antonio "El amo" Torres y el resto del ejército insurgente, Ignacio López Rayón se dirigió a la batalla de Puente de Calderón, que tuvo lugar el 17 de enero de 1811 en contra del ejército realista comandado por Félix María Calleja. En la batalla fueron derrotados los insurgentes, que sufrieron grandes pérdidas en su ejército, armas y recursos. A Ignacio López Rayón se le atribuye haber salvado la cantidad de trescientos mil pesos de este enfrentamiento.